Megan Beauchemin, Ashley Smith, Viravuth P. Yin

美国缅因州 MDI 生物实验室

Development, 2015, 142: 4026–4037　doi:10.1242/dev.126649
原题：Dynamic microRNA-101a and Fosab expression controls zebrafish heart regeneration
通讯作者：Viravuth P. Yin　|　收稿 2015-05-19，接受 2015-09-20

导读

斑马鱼的心脏被切掉一块，能长回完整的心肌。这项研究回答了一个更精细的问题：那把"总开关"是什么？

答案是 miR-101a——它在伤口早期下降以促进心肌增殖，却在中期回升以清除疤痕，两个动作必须踩准时间点。

一句话看懂这篇论文

1 作者用热诱导转基因品系与LNA 反义寡核苷酸两种独立手段，证明 miR-101a 同时调控心肌细胞增殖与疤痕组织清除。

2 关键在于时间：miR-101a 在损伤后 3 天降到最低（利于增殖），7–14 天回升 1.5 倍（利于清除疤痕）——把这个回升压下去，疤痕就永远清不掉。

3 机制上，fosab（即 c-fos 的斑马鱼同源基因）是 miR-101a 的直接靶点：同时敲低两者，疤痕清除缺陷被完全救回。

这项研究最漂亮的地方

它把"促进再生"和"清除疤痕"这两件看似矛盾的事拆开成了两个独立的时间窗口——前期管增殖、后期管清疤，各管各的，互不干扰。而这恰恰是斑马鱼与哺乳动物最不一样的地方。

一、研究背景：心肌增殖与疤痕清除是一对矛盾

心脏病是全球范围内首要的致死原因，部分原因在于心脏无法补充丢失的心肌细胞。虽然已有研究表明哺乳动物终生都在更新心肌细胞，但在心肌梗死这类急性损伤之后，几乎没有新的心肌合成。取而代之的是，成年的哺乳动物心脏靠形成富含胶原、不具收缩能力的疤痕组织来愈合，留下收缩力下降、心输出量受损的心脏。

相比之下，成年斑马鱼在面临心室尖端切除、约 60% 心肌细胞遗传性消除或冷冻损伤时，能稳健而忠实地再生新的心肌、清除胶原疤痕、恢复丢失的心脏功能。再生出功能完整的心肌、并重建连续的心肌壁，是通过损伤边缘处存活心肌细胞的增殖实现的。

但如果心肌细胞的增殖被阻断——比如通过 mps1（ttk）基因突变，或用转基因与药理学手段阻断发育信号通路——再生就会失败，留下永久的纤维化疤痕。因此，损伤诱导的心肌增殖与疤痕清除，是自然心脏再生的两个关键细胞过程。

而这两件事都伴随着发育程序的重新调控，这提示微小 RNA（miRNA）可能扮演调控角色。miRNA 是一类短小的非编码 RNA，通过与靶 mRNA 3′ 端非翻译区的互补碱基配对在转录后水平抑制蛋白翻译——一个 miRNA 能同时控制上百个靶基因。

研究者在 microarray 筛选中注意到 miR-101a 的身影。它属于一组高度保守的 miRNA，在癌症、退行性疾病，以及最近的成年哺乳动物心肌梗死中都有关于细胞增殖的记载。但那类研究得出的是：miR-101a 表达下降会通过促进成纤维细胞增殖而刺激心肌纤维化，对心肌细胞增殖则没有影响。

而在高度再生的成年斑马鱼中，miR-101a 扮演什么角色，此前完全没有被探索过。

二、研究策略：两条路干扰同一条 miRNA

表 1　两条独立的 miR-101a 干扰路线与读出方式

三、结果一：miR-101a 在损伤后呈"双相"变化

研究者先做 microarray 筛选，比较未损伤与心室切除后 6 小时的心肌 RNA 表达，生物学与技术三重复。结果发现17 个 miRNA的表达在损伤后变化至少 1.5 倍（Student t 检验 p < 0.05），其中 9 个下调、8 个上调。

qPCR 验证显示，miR-101a、miR-19b、miR-29a、miR-214、miR-222、miR-203b 与 miR-738 的变化与芯片结果一致。在这 17 个差异表达 miRNA 中，miR-101a 是下调最稳健的一个——这提示它可能平时扮演再生"刹车"的角色，因而被选中深入研究。

时间曲线是这个故事的第一个关键：miR-101a 在损伤后 6 小时即显著下降，3 天时降到最低，这一下降恰好对应心肌去分化与增殖的阶段；随后在 7–14 天回升 1.5 倍，30 天时回到未损伤水平。

这一次中间段的回升，正好与活跃的疤痕组织清除以及持续的心肌增殖同期。作者由此提出：心室切除会在自然再生过程中触发 miR-101a 表达的快速、动态双相调节。

图 1 ｜ 心脏切除损伤后 miRNA 的动态调控.从未损伤与心室切除后 6 小时（hpa）的心室中提取总 RNA，由小 RNA 合成 cDNA 并三重复杂交到 miRNA 芯片上以检测 miRNA 表达变化。（A）芯片数据的热图显示心肌损伤后 miRNA 的动态上调与下调（绿色表示表达较低，红色表示表达升高）。（B）对未损伤与 6 hpa 野生型心脏中差异表达最显著的 miRNA 子集做实时 qRT-PCR 验证。miRNA 水平以 U6 归一化，表示为相对于未损伤心脏表达水平的倍数变化。（C）心脏再生过程中 miR-101a 表达水平的时间过程。qPCR 显示，相对未损伤心脏（红色虚线），miR-101a 表达（蓝线）在切除后 3 天（dpa）处于最低水平，至 14 dpa 回升至 1.5 倍，并在 30 dpa 恢复到损伤前水平。*P < 0.05，**P < 0.001（Student t 检验）；误差线表示 s.e.m.

表 2　关键量化结果

四、结果二：压低 miR-101a，心肌增殖翻倍

在 Tg(hs:miR-101a-sp) 转基因鱼中，3 dpa 的心肌增殖指数从 3% 升到 6.5%，相对热处理对照 hearts 提升了217%；到 14 dpa 回落至与对照相当的水平。

反向验证同样成立：用 Tg(hs:miR-101a-pre) 过表达 miR-101a，3 dpa 的心肌增殖从 4.1% 降到 2.2%，减少 47%，再生被抑制。TUNEL 检测显示三个品系的凋亡细胞数无显著差异——所以抑制再生不是因为细胞死得更多。

还有一个值得注意的细节：这种效应是区域化的。增殖指数升高只出现在损伤的心尖区，远离损伤的侧壁（remote zone）没有显著差异；而且在没有热处理或没有损伤时，这一效应完全不出现。

LNA 路线独立重现了同一结论：anti-miR-101a 处理使心肌增殖指数从 3.8% 升到 7.9%（提升 208%，p < 0.001），与转基因品系效果相当；而载体对照与打乱序列的 LNA 对照之间没有差异。

图 2 ｜ 压低 miR-101a 促进损伤心尖区的心肌细胞增殖。miR-101a 表达缺失促进损伤心尖区的心肌细胞增殖。（A–D）对照或 Tg(hs:miR-101a-sp) 动物接受损伤并每日热处理。心脏于 3 dpa 取材做组织学分析，冰冻切片 10 µm，用 Mef2（绿）与 Pcna（红）抗体染色以识别增殖的心肌细胞（CMs）（箭头），分别位于损伤心尖（A, C）与侧壁（远端区）（B, D）。A、C 中的插图为虚线框内区域的更高倍放大。（E）心肌增殖指数的确定方式是将 Mef+Pcna+ 细胞表示为总 Mef2+ 细胞的百分比。miR-101a 表达缺失在 3 dpa 使损伤心尖区的心肌增殖指数翻倍，远端区则不然。（F）qPCR 研究显示，在热处理条件下 Tg(hs:miR-101a-sp) 心室中 miR-101a 表达水平较对照组（红色虚线）下降约 80%（蓝线）。n = 5-7；*P < 0.05（Student t 检验）；误差线表示 s.e.m. HT，热处理。

五、结果三：但压得太久，疤痕就清不掉了

既然压低 miR-101a 能增强增殖，作者进一步想：长期压低会不会影响别的再生环节，比如疤痕清除？

用 AFOG 染色评估：对照动物在 7 dpa 疤痕明显，14 dpa 已明显减少，30 dpa 时大部分疤痕被清除，新心肌已长入损伤心尖。而 Tg(hs:miR-101a-sp) 心脏在 14 与 30 dpa 的纤维蛋白与胶原染色反而更多。

定量数据非常清晰：

• 对照：疤痕指数从 7 dpa 的 47% 降至 30 dpa 的约 4%；其中7–14 天是下降最剧烈的阶段（47% → 11%，降幅 36%）。

• Tg(hs:miR-101a-sp)：疤痕指数从 41%（7 dpa）仅降至 38%（14 dpa）与 28%（30 dpa），14 与 30 dpa 均与对照显著差异（p < 0.001）。

损伤面积定量显示两组无显著差异，说明清除缺陷不是"伤口更大"造成的。Sirius red 偏振光分析显示突变体的疤痕主要由粗胶原（I 型）构成，与对照相似——持续抑制 miR-101a 损害疤痕清除，但不改变胶原成分。

LNA 路线再次独立验证：载体处理的疤痕从 14 dpa 的 20% 降到 30 dpa 的 4.8%（降幅 15.2%，p < 0.001），而 anti-miR-101a 处理的 14 与 30 dpa 疤痕指数与载体处理组显著不同（p < 0.001）。

一个细节很有意思：30 dpa 的 Tg(hs:miR-101a-sp) 心脏在留下更多疤痕的同时，损伤心尖也确实长出了新的心肌——这与早期观察到的增殖指数升高是一致的。

图 3 ｜ 持续抑制 miR-101a 导致疤痕组织增加。持续抑制 miR-101a 导致疤痕组织增加。（A–F）野生型与 Tg(hs:miR-101a-sp) 心脏接受切除损伤并每日热处理，于 7、14 与 30 dpa 取材做组织学分析。心脏切片厚 10 µm，用 Acid Fuchsin Orange G（AFOG）染色检测肌肉（棕）、胶原（蓝）与纤维蛋白（红）。F 中的箭头标示新生再生的肌肉，虚线指示大致的切除损伤平面。各表型的外显率已注明（显示该表型的样本数／总样本数）。（G）疤痕指数的建立方式是用 CellProfiler 定量损伤区域内胶原与纤维蛋白所占百分比。miR-101a 的长期缺失使 14 与 30 dpa 的疤痕组织多于对照。（H）通过定量总损伤面积显示两组损伤大小相当。n = 5-14；*P < 0.001（Student t 检验）；误差线表示 s.e.m.

六、结果四：真正的时间窗是第 7–14 天

这是全文最漂亮的一段实验设计。既然 miR-101a 在 7–14 天会自然回升，那这个回升是不是清除疤痕的关键？

研究者设计了分组热处理：0–7 dpa、7–30 dpa、14–30 dpa 三个区间分别抑制 miR-101a，统一在 30 dpa 取样做 AFOG 分析。结果给出了三个重要发现：

• 0–7 dpa 抑制（增殖增强期）：到 30 dpa 时疤痕指数与对照无显著差异。→ 说明减少 miR-101a 对心肌增殖与疤痕清除的影响，两者是相互独立的。

• 14–30 dpa 抑制（清除已启动后）：同样不影响疤痕清除。

• 7–30 dpa 抑制（跨越回升窗口）：Tg(hs:miR-101a-sp) 心脏的疤痕指数达 18.5%，而对照仅 2.4%。

结论非常明确：miR-101a 在 7–14 天之间的表达回升，对疤痕清除至关重要。

图 4 ｜ 7–14 天 miR-101a 的回升是清除疤痕的关键。7–14 dpa 之间 miR-101a 的上调对疤痕组织清除是必要的。（A–I）对照与 Tg(hs:miR-101a-sp) 动物接受心室切除并在定义的区间内热处理。心脏于 30 dpa 收集，做 AFOG 染色以鉴定疤痕组织。（A–C）0 到 7 dpa 热激诱导的 miR-101a 缺失并未改变对照组与 Tg(hs:miR-101a-sp) 心脏之间的疤痕清除。（D–F）7 到 30 dpa 之间 miR-101a 表达受抑制，使 Tg(hs:miR-101a-sp) 心脏的疤痕多于对照。（G–I）然而 14 到 30 dpa 的 miR-101a 抑制，导致对照与 Tg(hs:miR-101a-sp) 心脏均正常清除疤痕组织。虚线表示大致的切除损伤平面。（J）疤痕指数的定量表明，7-14 dpa 之间 miR-101a 表达升高是清除疤痕所必需的。ct，对照。n = 4-8；*P < 0.01（Student t 检验）；NS，无显著差异；误差线表示 s.e.m.

新肌肉长出来了，疤痕却还在

用 Tropomyosin（分化心肌肌节特异性标志）抗体检测，野生型对照心脏在 30 天时损伤心尖只有 5.5% 的疤痕，却有 36% 的 Tropomyosin 阳性；而 Tg(hs:miR-101a-sp) 心脏疤痕高达 42%，Tropomyosin 阳性只有约 28%——但两组都形成了连续的心肌壁。

作为对照，研究者还检测了此前建立的一个品系 Tg(hs:miR-133a1-pre)（持续过表达 miR-133a1）。该品系同样在 30 dpa 表现出疤痕增加，但与 Tg(hs:miR-101a-sp) 不同，它几乎没有新肌肉形成——Tropomyosin 阳性降到 10.5%，约为热处理对照的三分之一。

这个对比很有说服力：miR-101a 缺失与 miR-133a1 过表达虽然都导致疤痕残留，但前者仍能再生出肌肉，后者则完全不能。说明这是两个不同的调控层面。

七、结果五：找到了靶基因 fosab

靶基因的筛选策略很直接：miRNA 通过结合靶 mRNA 的 3′-UTR 抑制翻译，所以靶基因的表达应与 miRNA 呈反相关。

在 3 dpa（miR-101a 下调时）确实有一批已知 miR-101a 靶基因上调，但只有 fosab（c-fos 的斑马鱼直系同源基因）在 14 dpa 也随之下调——而 14 dpa 正是 miR-101a 上调的时间点。这种双向的反相关关系非常罕见。

实验验证层层递进：anti-miR-101a 与 Tg(hs:miR-101a-sp) 敲低均升高 fosab 水平；Tg(hs:miR-101a-pre) 过表达则降低 fosab mRNA；Western blot 显示 Tg(hs:miR-101a-sp) 心脏在 3 与 14 dpa 的 Fosab 蛋白均升高。

空间表达：谁在哪里表达

RNAscope 双原位杂交给出了清晰的时空图景：miR-101a 在未损伤心脏中局限于心肌细胞，到 3 dpa 表达强烈减弱，3 dpa 时仅能检测到极少量表达 miR-101a 的细胞；而fosab 在未损伤心脏中完全检测不到，到 3 dpa 则在损伤边缘区的心肌细胞以及创伤微环境中的非肌肉细胞里强烈上调。免疫荧光检测 Fosab 蛋白的空间分布确认了同样的结果。

直接结合：报告基因实验

为了证明 miR-101a 直接调控 fosab 活性，研究者采用 EGFP-fosab-3′-UTR 传感器结合实验：把 EGFP-fosab-3′-UTR 与 mcherry-SV40 的 mRNA 体外转录后，在有或无 miR-101a RNA 双链体的情况下注入一细胞期胚胎，48 小时后定量荧光。

• 单独注射 EGFP-fosab-3′-UTR 传感器产生强 EGFP 表达；

• 与 miR-101a RNA 双链体共同注射时，fosab 表达被抑制 31%（p < 0.05）；

• 当在 fosab 的 3′-UTR 预测结合位点引入三个点突变后，这种抑制完全消失。

至此，fosab 被确认为成年斑马鱼心脏再生过程中 miR-101a 的直接靶基因。

图 5 ｜ 长期缺失 miR-101a 的双重后果。长期 miR-101a 缺失导致肌肉再生与疤痕清除缺陷。（A–F）对照、Tg(hs:miR-101a-sp) 与 Tg(hs:miR-133a1-pre) 心脏接受切除损伤，每日热处理共 30 dpa 后取材做组织学分析。心脏冰冻切片厚 10 µm，用 AFOG（A–C）或 Tropomyosin 抗体（D–F）染色。与热处理对照动物相比，Tg(hs:miR-101a-sp) 心脏在损伤心尖显示更多疤痕组织与更少的新肌肉再生。Tg(hs:miR-133a1-pre) 心脏（过表达 miR-133a1）则在新肌肉再生与疤痕组织清除两方面都存在缺陷。括号表示大致的损伤区域；F 中的箭头标示心肌中的缺口与肌肉再生的缺失。（G–I）疤痕指数、Tropomyosin 表达与损伤面积用 CellProfiler 定量。n = 6-7；*P < 0.05（Student t 检验）；误差线表示 s.e.m.

图 6 ｜ miR-101a 通过 3′-UTR 相互作用控制 fosab 活性。miR-101a 通过与 3′-UTR 的相互作用控制 fosab 活性。（A）qRT-PCR 研究显示正常心脏再生时间过程中 fosab 表达的动态变化。（B）Western blot 显示 Tg(hs:miR-101a-sp) 心室中 Fosab 蛋白表达在 3 与 14 dpa 相对对照升高。图示用 ImageJ 软件对 western blot 的定量结果，以 β-actin 归一化。（C–E′）RNA 原位杂交研究检测未损伤与 3 dpa 再生心脏中的 miR-101a（蓝）与 fosab（红）。miR-101a 表达在未损伤心脏中局限于 CMs，而 fosab 表达在 3 dpa 时富集于边缘区的 CMs 与创伤微环境的非肌肉细胞。（F–H′）抗体染色检测 Fosab 蛋白表达，确认 RNA 原位杂交的表达模式。E′ 与 H′ 是 E 与 H 中框选区域的放大图；箭头标示 CM 中的 miR-101a（E′）与 Fosab（H′）；H′ 中的括号标示微环境中的 Fosab。（I, J）mRNA EGFP-fosab-3′-UTR 传感器实验显示，当传感器与 miR-101a RNA 双链体共同注射时，fosab 表达相比单独注射 EGFP-fosab-3′-UTR 传感器下降约 30%。当预测的 miR-101a 结合位点发生三核苷酸突变（fosabm 传感器）后，这种 miR-101a 对 fosab 的调控消失。每处理 n = 6-8 胚胎；*P < 0.05，**P < 0.001（Student t 检验）；NS，无显著差异；误差线表示 s.e.m.

八、结果六：同时敲低两者，缺陷被救回

最后一环是回证实验：如果 miR-101a 的效应确实是通过 fosab 实现的，那么同时压低 fosab 应当能救回表型。

研究者设计了一针对 fosab mRNA 翻译起始位点（ATG）的反义寡核苷酸，并与八胍基树状大分子（octa-guanidine dendrimer）偶联以增强成体组织摄取，制成 fosab in vivo morpholino（vivo MO），腹腔注射 12.5 µg/g。

• 3 dpa：anti-miR-101a 使 Fosab 水平比载体组升高 3.5 倍；联合使用 fosab MO 后降到 0.24 AU，与对照的 0.18 AU 相近。

• 14 dpa：联合处理使 Fosab 水平比单用 anti-miR-101a 降低 3.9 倍。

• 增殖端：在 anti-miR-101a 处理的动物中，fosab MO 把 Fosab 降回野生型水平，心肌增殖指数也回落至载体处理组水平；而单独使用 fosab MO 反而使增殖指数下降 55%（4.5% → 2.5%）。

• 疤痕端：7–30 dpa 联合处理后，30 dpa 的疤痕指数从 anti-miR-101a 单独处理组的 19% 降到 6%，与载体组的 2.6% 无统计学差异——即13% 的疤痕减少。

因果关系的闭合

这组数据把因果关系钉死了：fosab 是 miR-101a 促进心肌增殖、抑制疤痕清除的关键中介靶基因。尤其值得注意的是两个"反直觉"的对照结果——单独敲低 fosab 会抑制心肌增殖，而同时敲低 miR-101a 和 fosab 却能把增殖拉回正常。前者说明 fosab 本身是增殖的正向推手，后者则说明 miR-101a 之所以促进增殖，正是因为它压住了 fosab。

图 7 ｜ 敲低 fosab 救回 miR-101a 缺失造成的缺陷。敲低 fosab 活性救回由 miR-101a 缺失介导的缺陷。（A, B）fosab vivo MO 与 anti-miR-101a 反义寡核苷酸联合注射的实验设计。（C）野生型动物接受损伤后分别用载体、anti-miR-101a 寡核苷酸或 anti-miR-101a 联合 fosab vivo MO 处理三天。心脏取材后做 western blot 检测 Fosab 蛋白变化。anti-miR-101a 处理使 Fosab 水平升高，但在 anti-miR-101a 与 fosab vivo MO 联合注射时表达恢复到接近对照水平。（D）fosab 与 miR-101a 活性的联合敲低，足以救回仅由 miR-101a 抑制单独介导的心肌增殖指数升高。fosab vivo MO 单独处理使野生型动物 3 dpa 的心肌增殖指数相对载体处理显著下降。（E）30 dpa 时对载体、anti-miR-101a 或 anti-miR-101a 联合 fosab-vivo-MO 处理的心脏进行疤痕组织定量。7 到 30 dpa 之间 fosab 表达的抑制，足以显著降低 7 到 30 dpa 之间 miR-101a 抑制所见的疤痕效应。n = 6-8；*P < 0.05，**P < 0.001（Student t 检验）；NS，无显著差异；误差线表示 s.e.m.

图 8 ｜ 机制模型：miR-101a/fosab 轴的双时相调控。miR-101a/fosab 遗传回路的时相调控控制心脏再生。损伤后 miR-101a 水平下降，使 fosab 表达得以升高；增强的 fosab 表达促进 CM 增殖。然而在 7–14 dpa 之间，miR-101a 水平显著升高，导致 fosab 活性受到抑制；Fosab 蛋白的下降削弱了疤痕组织的沉积。在这两个明确的再生区间中，miR-101a 对 fosab 的调控对正常的心脏再生至关重要。

九、讨论：一个开关，两个程序

斑马鱼终生都能再生缺失或受损的心肌并完全恢复心脏功能，这种损伤刺激的新心肌生成通过存活心肌细胞的去分化与增殖实现，且严格局限在损伤部位。然而，尽管"重新激活静息心肌细胞"对疾病与急性损伤的修复至关重要，支撑这一生物学的调控回路仍研究得不够。

Wingless/Wnt、FGF、视黄酸、PDGF、Notch 等发育生长因子通路都已被深入研究，但只有最近 miRNA 才成为静息心肌细胞再激活的候选因子。此前在成年小鼠中的研究显示，心肌梗死时 hsa-miR-590-3p 与 hsa-miR-199a-3p 表达升高，促使心肌细胞重新进入细胞周期并增殖。反过来，miRNA 也扮演细胞增殖"刹车"的角色——新生小鼠的表型分析显示，出生后退出再生能力窗口伴随大量 miRNA（含 let-7 与 miR-15 家族）上调。

本文定义了 miR-101a 的功能——一个在成年斑马鱼心室切除后呈双相表达模式的 miRNA。数据显示的模型是：损伤触发 miR-101a 下调，到 3 dpa 降到近乎测不出的水平；这种耗竭是刺激心肌增殖所必需的，部分通过抑制靶基因 fosab 实现。而7–14 dpa 之间的 miR-101a 上调则是清除疤痕组织所必需的。

作者还对比了自己此前的工作：miR-133a1 是心肌细胞内增殖的细胞自主性抑制因子，损伤触发其表达下降，而转基因过表达 miR-133a1 会把损伤反应推向纤维化。miR-101a 同样在损伤开始时迅速耗尽（6 小时内下降 40%），但与 miR-133a1 不同的是，miR-101a 在 7–14 dpa 之间高度上调。

这个"动态波动"提示 miR-101a 在愈合反应中承担多重角色，也正是这一特性让研究者得以把心肌增殖与疤痕清除解耦——而这是受损小鼠心脏所不具备的特征。

另一个耐人寻味的对照是哺乳动物：哺乳动物心脏中 miR-101a 没有出现本文所见的那种自然急剧上升；而且先前关于哺乳动物心脏 miR-101a 的研究提示，fosab 富集于心脏成纤维细胞而非心肌细胞。作者由此推测，斑马鱼与小鼠心脏修复反应的差异，可能源于非肌肉细胞与心肌细胞之间的串扰，或源于损伤边缘处存活心肌细胞中关键调控因子的特异性诱导。

讨论的最后一段

作者把话说得很郑重：心肌增殖与疤痕清除是心肌修复与再生的"阴"与"阳"。理解这两个基本修复过程如何在分子层面被控制，对于设计能恢复心功能的治疗性干预至关重要。

十、结论与意义

miR-101a 是心脏再生的"总开关"，而 fosab 是它拧动的那个轴。

研究首次证明，一个 miRNA 的动态表达可以同时驱动两个根本不同的心脏再生程序——这在生物学上是罕见的。

时间点决定成败。早期下调促增殖，中期回升促清疤，两个窗口彼此独立，互不干扰。这解释了为什么人为把 miR-101a 一直压低，会得到一个"肌肉长出来了、疤痕却还在"的矛盾结果。

它把人类心脏的纤维化与斑马鱼的完全再生放在同一张图上。哺乳动物心脏损伤后 miR-101a 只有一过性下降并伴随纤维化，而斑马鱼多了一次关键的回升。弄清这个回升窗口背后的转录调控，很可能为在不损伤心肌再生能力的前提下减轻心脏纤维化提供新思路。

关于木芮生物ABOUT MURUIBIO

苏州木芮生物科技有限公司（以下简称“木芮生物”）成立于2018年1月22日，是一家致力于以斑马鱼为模式生物提供生物医学基础科研服务、斑马鱼实验操作试剂盒、斑马鱼临床疾病模型、其他生物学实验试剂以及进行斑马鱼应用技术转化的高科技公司。木芮生物以斑马鱼为模式生物，建立起了上百种的临床疾病模型，深入探索相关疾病发生的深层次疾病机制， 进而为临床治疗疾病提供可行的治疗方案或者药物筛选机制。到目前为止，木芮生物已经建立起包括遗传、行为、 细胞、 生化分子等斑马鱼相关成熟的技术，并且依托这些技术成功将斑马鱼应用到基础科研、毒理测试、癌症药物筛选、 中药药效成分筛选、保健品开发和功效评价。木芮生物经过七年的快速发展，公司现已有核心创业团队成员20余人，其中博士研究生1人，硕士研究生6人，本科生10余人。木芮生物成立后，陆续与江苏省产业研究院和苏州纳米应用技术研究所等科研单位建立起了科研合作，建立了“模式生物技术与应用研发中心”；公司于2020年被认定为“国家高新技术企业”，于 2021年底获得苏州工业园区“领军成长企业”称号。