题目：Promoting tissue repair with plant-derived compounds: evidence and mechanisms from zebrafish studies

原文链接:https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnut.2026.1794776/full

期刊：Frontiers in Nutrition

摘要

探索增强组织修复的策略是再生医学领域的核心挑战，植物来源的化合物凭借其多靶点、系统层面的活性，在此领域展现出巨大的治疗潜力。验证并从机制上解析这些促修复效应，需要可靠、具有预测性且符合伦理规范的体内模型。斑马鱼（斑马拟丽鱼）已成为一种卓越的模型，有力地填补了这一空白。本综述整合了日益增多的利用斑马鱼损伤模型评估草药提取物及其活性成分治疗潜力的相关文献。我们详细阐述了斑马鱼模型在外部伤口愈合（尾鳍和皮肤损伤）、内部组织修复（骨骼和脉管系统）以及化学诱导器官损伤（心脏和肝脏）中的应用。综合证据表明，植物来源的化合物通过调控进化上保守的机制——包括炎症、氧化应激、细胞凋亡、自噬以及Wnt/β-连环蛋白和核因子κB等关键发育信号通路——在这些不同的研究范式中促进组织修复。斑马鱼的独特优势——包括用于实时成像的光学透明度、遗传可操作性以及与人类高度的生理保守性——使其成为高通量筛选和深入机制研究不可或缺的平台。通过在活体脊椎动物系统中将植物药复杂的药理学特性转化为可操作的研究结论，斑马鱼研究加速了天然化合物促健康效应的发现与验证，明确了其在组织再生中的作用，并为其开发为下一代再生治疗手段指明了清晰的方向。

引言

组织修复是生物存活的基础，也是决定健康寿命的关键因素；修复功能失调是大量难治性疾病的核心致病诱因，涵盖慢性创面、糖尿病溃疡、退行性关节病以及心肌梗死后心力衰竭等多种病症（1,84）。组织完整性的成功重建依赖一系列高度协同的生物学过程，包括可控炎症反应、细胞大量增殖、血管新生以及细胞外基质重塑（2）。但这一修复过程的效果高度依赖损伤类型：机械创伤会引发典型的炎症 - 增殖级联反应（3,4）；化学物质或辐射会造成组织损伤（5）；代谢及退行性疾病引发持续性微损伤，自噬等基础细胞修复机制也会随之受损（6,7）。此外，年龄、全身代谢状态等内在因素会显著调控修复通路，往往削弱机体再生能力（8）。这种多层次的复杂病理机制说明，亟需研发能够安全、有效调控各类损伤状态下创面愈合进程的治疗手段。

在各类治疗方案中，植物源性化合物展现出独特的应用前景。植物药拥有数千年传统药用历史，富含多靶点生物活性物质。例如丹参、三七中的活性成分可改善微循环、散瘀通络（9,10），广泛存在于植物中的多酚类物质则具备强效抗炎活性（11）。植物化学成分的核心优势在于其天然多药理效应：可同时作用于多条相互关联的信号网络，调控氧化应激、免疫应答、细胞存活等多条通路（12）。这种系统性调控作用能够协同激活修复信号、抑制过度炎症与细胞凋亡、强化机体自身抗氧化防御，进而促进组织再生。该多通路干预模式有望克服单靶点药物存在的副作用、耐药性等短板，同时通常兼具安全性佳、成本低廉的优势（13,14）。因此当前研究的核心方向为：严谨验证植物成分的促修复活性，并从中分离出发挥修复作用的新型活性物质。

想要打通传统药用经验与现代分子机制研究之间的壁垒，稳定、可预测的体内动物模型必不可少。斑马鱼（Danio rerio）现已成为再生医学与新药筛选领域极具代表性的模式生物。其无可替代的综合优势体现在多个方面：斑马鱼天然具备极强的组织再生能力，鳍、心脏、脊髓、肾脏等组织受损后均可完成修复，能够完整复刻复杂的人体修复过程（15,16）；斑马鱼发育早期通体透明，可借助高分辨率活体成像实时观测创面愈合与再生过程中的细胞动态变化（17,83）；斑马鱼与人类的基因、生理通路高度保守，约 87% 人类致病基因在斑马鱼体内存在功能同源基因（18,87）。以上优势让斑马鱼成为天然产物高通量筛选、功能机制验证的理想体内平台。科研人员不仅能直观观测整体药效，如加速尾鳍再生、减少瘢痕生成，还可在活体脊椎动物体内解析其深层作用机制（18）。

本文整合近数十年 Web of Science、PubMed、谷歌学术数据库相关文献，系统评述斑马鱼模型在评价植物源性化合物组织修复活性中的应用价值（图 1）。文中全面梳理已建立的斑马鱼体表、体内损伤模型，详述药效评价的核心表型指标与分子检测指标，汇总各类中草药提取物及其活性单体的修复活性证据。本文整合尾鳍截断、化学诱导脏器损伤等不同损伤模型的研究结果，阐明斑马鱼实验如何加快植物修复活性物质的挖掘与机制解析，为将植物活性成分开发为新型再生修复药物提供充分科学依据。

图1.文献检索与筛选过程的PRISMA式流程图。2005年至2025年12月通过以下关键词组合检索数据库：（斑马鱼 OR 斑马鱼属）AND（植物提取物 OR 草药 OR 植物化学物 OR 天然产物）AND（组织修复 OR 伤口愈合 OR 再生 OR 骨修复 OR 血管生成 OR 保肝 OR 心脏保护）。

基于斑马鱼体表损伤与创面愈合模型评价植物提取物及活性成分

皮肤及其附属结构是机体抵御外界环境的第一道屏障，皮肤损伤也是临床常见难题。斑马鱼体表损伤模型可完整观测从早期炎症应答到组织重塑末期的全修复过程，体内观测优势显著。本章重点阐述尾鳍、皮肤损伤斑马鱼模型，如何定量解析并阐明植物源性化合物的修复药效（表 1）。此类体表损伤模型主要用于评估原位组织再生，评价终点为机体自身形态发生程序介导的全新功能性组织生成。

表1.利用斑马鱼模型研究草药在外伤及组织修复中的治疗潜力。本研究以野生型和转基因斑马鱼为实验模型，探究天然产物提取物或单体成分对鱼鳍切除、皮肤伤口及侧线损伤修复的调控作用。“↑”表示上调、促进或增加；“↓”表示下调、抑制或减少；“↔”表示无显著变化。

斑马鱼尾鳍损伤模型：解析中药促修复机制的动态研究平台

斑马鱼尾鳍截断模型是阐释创面愈合、多阶段协同再生过程的经典体内模型（19）。通过精准截断尾鳍构建损伤，可实现对修复过程分阶段动态观测，适用于植物活性成分筛选与作用机制解析。尾鳍再生分为四个连续且相互重叠的阶段：①炎症初期：创面表皮形成，IL-1β、肿瘤坏死因子 α（TNF-α）等炎症介质大量释放（20）；②再生胚基形成期：受 Wnt/β- 连环蛋白、成纤维细胞生长因子（FGF）等通路调控；③再生组织生长期：活性氧（ROS）、骨形态发生蛋白（BMP）信号调控细胞增殖与分化（21）；④重塑成熟期：血管、神经同步修复，血管密度等指标可反映愈合质量（22-25）。

该模型的核心价值在于能够将观测到的表型变化与分子作用机制直接关联，现已广泛用于验证中药的促修复功效。现有研究证实，多种植物成分可靶向修复过程不同阶段，加速创面愈合。例如早期炎症反应是常见干预靶点，大麻二酚等化合物（大麻二酚）和柠檬草精油经证实可通过调节IL-1β/半胱天冬酶-3/聚ADP核糖聚合酶轴来减轻炎症并促进组织修复（26, 27）。荨麻（Urtica dioica L.）提取物进一步凸显了这种抗炎能力，它能显著降低关键细胞因子的水平，包括肿瘤坏死因子、白细胞介素-8和白细胞介素-6（28）。转基因斑马鱼品系的出现对于明确这类作用起到了关键作用，其活体成像技术可揭示人参皂苷Rg1和氧化苦参碱如何特异性抑制中性粒细胞向伤口部位迁移（29, 30）。

除炎症之外，该模型还揭示了化合物如何与基础再生信号相互作用。例如，与再生相关的活性氧爆发是一个关键的治疗靶点。桦木醇是一种源自桦树的化合物，它能促进鳍的再生，同时与活性氧/丝裂原活化蛋白激酶/核因子-κB通路成分的表达降低以及促凋亡的半胱天冬酶-3的下调相关，这表明多级抗炎和抗凋亡作用（31）。此外，通过使用特异性转基因品系，自噬等关键细胞内过程也被证实与该作用相关。利用Tg(cmv:GFP-LC3)斑马鱼开展的研究表明，熟地黄和高山蓍精油通过激活自噬和芳香烃受体（AHR）信号通路的机制促进鱼鳍再生，具体表现为自噬通量增加、芽基细胞增殖增强以及促再生基因上调（32, 33）。对AHR进行药理学抑制可部分减弱这些效应，为该通路的参与提供了功能层面的支持。

尾鳍模型的应用还可用于模拟复杂的、因疾病导致的愈合受损情况。在高血糖斑马鱼（模拟糖尿病患者受损的组织修复过程）中，蜂胶提取物能够挽救尾鳍的再生，同时伴随修复相关基因（包括 shha、igf2a、bmp2b 以及 col1a2）的上调（34）。

此外，Zainol Abidin 等人（35）的研究表明，雄性斑马鱼在尾鳍被切除后，其尾鳍再生速度明显慢于雌性斑马鱼；而荜拔水提物对雄性斑马鱼的尾鳍再生有明显的促进作用，但对雌性斑马鱼的额外改善效果有限。这种性别二态性可能源于性激素相关的炎症反应、细胞增殖速率和氧化应激调控方面的差异，这也凸显了在再生研究中将性别作为生物学变量的必要性。

同样值得研究的是那些抑制鳍再生的化合物，因为它们揭示了治疗功效与毒性之间脆弱的界限。银纳米颗粒（AgNP）广泛应用于伤口敷料，在表皮形成期和早期芽基期接触该物质时，会显著抑制鳍的再生，其主要作用机制是抑制再生芽基中的细胞增殖（98）。值得注意的是，银纳米颗粒并非通过诱导氧化损伤发挥这种抗再生作用，而是通过减少截肢诱导的活性氧（ROS）生成来实现——这一过程可能与中性粒细胞的趋化作用增强有关（(H_{2} O_{2})），这表明一定阈值的活性氧信号对于启动修复过程至关重要。同样，马兜铃酸（AA）是马兜铃属植物中含有的一种天然化合物，在一定浓度下会以剂量依赖的方式抑制鳍的再生，并引发严重的心血管缺陷，包括节间血管发育异常和心包水肿（≥10 mu M，99）。这些负面案例凸显了植物化合物转化开发的两个核心原则：其一，存在狭窄的治疗窗，其中有益作用和不良反应均具有剂量依赖性和阶段依赖性；其二，活性氧兼具关键的再生信号和潜在的毒性介质双重角色，在设计促再生疗法时必须谨慎把握这一特性。总之，斑马鱼尾鳍模型并非简单的再生检测手段，而是一个动态的、可解析阶段的平台，能够精准识别植物来源的化合物如何干预修复级联反应——从免疫调节、氧化还原平衡，到细胞重编程和组织重塑。

斑马鱼皮肤损伤与愈合模型

作为尾鳍模型的补充，斑马鱼皮肤创伤模型为研究创伤性皮肤修复以及治疗性化合物的影响提供了一个直接且具有临床相关性的平台。斑马鱼的皮肤修复过程经历了与哺乳动物相似的明确阶段，包括止血、炎症、上皮再生、肉芽组织形成和重塑（36）。该系统的一个关键优势是在不同发育阶段观察到了截然不同的愈合表型。斑马鱼幼鱼通常表现出快速、无疤痕的再生，这是由高效的干细胞激活和微弱的炎症反应驱动的。相比之下，成年斑马鱼愈合速度较慢，炎症期更为显著，且易形成纤维化疤痕，因此为哺乳动物伤口愈合不完善的情况提供了有价值的对照模型（37）。这种差异性使该模型在探究干预措施如何将愈合平衡从疤痕形成转向再生修复方面具有极高的应用价值。

利用该模型开展的研究已有效证明植物提取物的伤口愈合能力。例如，一项采用成年斑马鱼活检穿孔模型的研究表明，油棕叶（Elaeis guineensis Jacq.）提取物及其纳米乳剂配方显著促进了伤口愈合。这些处理方式在早期阶段发挥抗炎和抗氧化作用，上调MMP9、MMP13和CAT等关键修复基因，最终促进伤口更快愈合且疤痕最小化（38）。这凸显了该模型在评估从分子信号传导到宏观组织闭合等多参数结果方面的实用性。同样，一项利用幼斑马鱼侧线损伤的研究也体现了该模型的适应性，研究发现印楝叶提取物可加速伤口面积缩小，这一作用与损伤部位成纤维细胞增殖的刺激有关（39）。综上，这些案例表明，不同生命阶段、不同损伤方式下的斑马鱼皮肤和侧线损伤模型，是研究草药的多功能体内筛选模型。除了单纯评估再生性伤口闭合外，这些模型还特别适用于表征关键的、临床相关的终点指标，如炎症消退、基质重塑和疤痕减轻。

评估植物来源提取物和活性化合物对斑马鱼体内组织与器官的修复作用

除了体表伤口外，斑马鱼还是研究深层组织和器官修复的理想模型，能够实时观察在哺乳动物系统中难以追踪的过程。以下章节将探讨它们在骨再生和血管修复中的应用，详细说明植物来源的化合物如何促进内部愈合（表2）。与体表损伤模型类似，这些模型主要评估再生终点，如新骨形成和血管生成。然而，其引发的损伤类型更为广泛，既包括化学暴露，也涵盖物理创伤。

斑马鱼骨骼修复模型与植物化学物质的治疗作用

斑马鱼已成为骨骼生物学研究中极具应用价值的模型，为骨质疏松等人类骨骼疾病的研究提供了重要见解，也为评估骨再生天然产物创造了条件。这一应用价值源于硬骨鱼与人类在骨骼发育、组成和重塑过程方面的高度保守性（40, 41）。斑马鱼的骨愈合过程重现了哺乳动物的关键阶段——炎症期、软骨痂或直接骨基质形成期、矿化期和重塑期，而这些阶段依赖于成骨细胞骨形成与破骨细胞骨吸收之间的微妙平衡。这种稳态的破坏是骨质疏松症和骨关节炎等疾病的病理基础（42）。研究人员可利用多种损伤模型，包括糖皮质激素诱导的骨质疏松模型、脊柱损伤模型和鳍骨骨折模型，结合机械诱导、化学诱导及基因编辑等技术探究这些动态变化（43, 44）。骨形态发生蛋白（BMP）、Wnt、Runx2、核因子κB受体活化因子配体（RANKL）和骨保护素（OPG）等关键分子在斑马鱼中同样保守，可通过骨密度、骨长度、组织学及基因表达等参数对其进行评估（表2）。

这一强大的平台已被有效用于证明多种植物来源的成骨和骨保护特性化合物。例如，姜黄、菠萝蛋白酶、木瓜蛋白酶和胡椒组成的草本制剂（CHP）可对抗成年斑马鱼鳞中糖皮质激素诱导的骨质疏松表型。其活性成分姜黄素有助于维持成骨细胞和骨细胞的代谢活性，恢复碱性磷酸酶（ALP）和抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）等关键标志物的平衡，从而促进修复（45）。同样，人参皂苷Rg1被证实可缓解地塞米松诱导的斑马鱼幼体椎体损伤，增强骨矿化并上调成骨主基因runx2a。这种合成代谢效应似乎通过G蛋白偶联雌激素受体（GPER）以及PI3K/AKT信号通路的后续激活来介导（46）。值得注意的是，Rg1在骨骼中发挥作用的机制与鳍截肢模型中观察到的不同（2.1节），在该模型中，同一种化合物作为糖皮质激素受体（GR）选择性激动剂，可抑制中性粒细胞迁移且不损害再生性生长（29）。这种双重作用机制表明，单一植物化学物质可依组织和损伤类型的不同，激活不同的信号模块。其他化合物则靶向破坏骨骼完整性的炎症和氧化应激因素。红花中的羟基红花黄色素A（HSYA）可增强幼体骨矿化、降低促炎细胞因子（IL-6、IL-1β、TNF-α）水平、减少氧化应激标志物，并调节RANKL/OPG比值，提示其具有协同的抗炎和骨保护作用（47）。此外，黄酮类异槲皮苷（IQ）可加速成骨，钙黄绿素染色增强便是有力证据，且该效应与Keap1-Nrf2-ARE抗氧化通路的激活以及Caspase-3介导的凋亡抑制相关。敲低Nrf2会部分抵消其骨保护作用，为这一机制提供了功能层面的证据（48）。总体而言，这些研究凸显了斑马鱼骨骼模型如何将传统草药知识转化为经验证、机制明确的促成骨策略。

表2.利用斑马鱼模型研究草药在治疗内伤与组织修复方面的潜力。本研究以野生型和转基因斑马鱼为实验模型，探讨天然产物提取物或单体成分对血管生成、骨再生、血管保护及肝脏代谢保护的调控作用。“￪”表示升高、上调或促进；“("t")”表示降低、下调或抑制；“↔”表示无显著变化。

斑马鱼血管系统：探究血管生成与血管保护作用机制的窗口

新血管的生成（血管生成）以及现有血管系统的保护是大多数组织愈合的基础，因为这既能恢复氧气和营养供应，又能促进代谢废物的排出（49）。斑马鱼模型在血管研究方面具有极强的优势，其胚胎和幼体具有光学透明性，能够直接、实时地观察活体生物的血管结构和血流情况。结合血管发育及信号通路与人类高度保守的特点，斑马鱼成为评估天然产物血管生成和血管保护作用的理想系统（50）。因此，斑马鱼被广泛用于构建多种血管疾病模型，包括血管生成障碍、血栓形成以及糖尿病血管并发症等，研究分析涵盖了形态、功能以及涉及血管内皮生长因子（VEGF）、缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）和炎症细胞因子的关键通路分子标志物等方面（表2）。

植物来源化合物具有多方面的活性——涵盖抗氧化、抗炎和抗凋亡特性——使其成为血管修复的潜在候选物质（51-53）。斑马鱼相关研究生动地展示了它们在不同损伤情境下的潜力。在糖尿病血管病变模型中，儿茶提取物和巴西绿色蜂胶水提取物（WEP）等提取物被证实能对抗高血糖诱导的损伤。儿茶提取物改善了血管生芽过程（54），而WEP则保护中枢神经系统和视网膜脆弱的血管结构免受葡萄糖诱导的畸形损伤（34）。在模拟中风的缺血性损伤研究中，精密的化学或基因血管损伤模型揭示了详细的作用机制。延胡索中提取的生物碱异紫堇定E展现出多靶点作用作用于HIF-1/VEGF通路，在促进修复性血管生成的同时抑制有害的内皮细胞增殖（55）。同样，三物颗粒和黄芪多糖组分P4通过上调IGF-1、VEGFRs等促血管生成因子，促进脑血管生长并逆转血管退化（56，57）。

除化学诱导模型外，机械损伤模型也为创伤修复研究提供了重要见解。研究人员在转基因幼体斑马鱼中采用针刺模型，发现甘草中的异甘草素具有双重功能：它不仅能显著促进新生血管生成，还能同时增强巨噬细胞向伤口部位的募集，这一现象凸显了协调的免疫-血管生成反应对创伤修复的关键作用（88, 89）。此外，该模型在评估机体对毒性损伤的防护能力方面也表现出色，白藜芦醇可缓解纳米颗粒诱导的氧化应激和血管退化，便是有力例证（58）。斑马鱼用于简便的血管生成筛选的实用性也已得到充分证实，熟地黄提取物、当归提取物以及二仙汤等经典化合物和方剂，均能通过上调血管内皮生长因子信号通路及相关激酶，持续促进斑马鱼肠下血管的生长（59-62）。综合来看，这些研究充分证明斑马鱼血管模型是一个多功能且极具价值的研究平台，不仅可用于筛选具有治疗潜力的草本化合物，还能阐明这些化合物稳定、修复并再生循环系统的具体细胞与分子相互作用机制。

植物源提取物及活性化合物对化学物质诱导的斑马鱼器官损伤的保护作用

与第2节和第3节中讨论的主要涉及物理损伤的再生范式不同，本节评估植物来源化合物对化学诱导器官损伤的保护功效。从环境毒素到药物副作用，各类化学损伤对器官完整性构成重大威胁。因此，这些研究的主要终点并非促进组织从头生长，而是细胞保护。研究重点转向通过减轻氧化应激、炎症和细胞凋亡来维持细胞活力与器官功能。斑马鱼兼具高通量筛选能力与器官水平毒性的直接体内观察能力，为评估这种保护潜力提供了可靠平台。后续章节将详细介绍其在化学损伤两大主要靶器官——心脏与肝脏中的应用（表3）。

心脏修复与保护：利用斑马鱼再生能力对抗毒性

斑马鱼的心脏具备非凡的先天再生能力，这一特性为研究心脏损伤后的修复机制提供了独特视角。具有里程碑意义的研究证实，成年斑马鱼可完全再生高达20%的心室心肌，这一过程由现有心肌细胞的去分化和增殖驱动，而这一机制则由保守的信号通路所调控。包括成纤维细胞生长因子（FGF）、转化生长因子（TGF）(- beta) 以及骨形态发生蛋白（BMP）（63, 64）。这一再生范式目前已被应用于化学心脏毒性模型的构建中，例如马兜铃酸诱导的模型，以及维拉帕米等药物诱导的模型，这些模型可模拟心力衰竭、心律失常和心肌肥大的相关特征（65, 66）。这些模型对于探究干预措施如何调控炎症、纤维化和细胞死亡等关键损伤反应具有重要意义（表3）。

表3.利用斑马鱼模型研究草药对化学物质诱导的器官损伤及修复的治疗潜力。这些研究以野生型和转基因斑马鱼为实验模型，提供了天然产物提取物或单体成分对抗化学毒物（如维拉帕米、马兜铃酸、硫代乙酰胺、对乙酰氨基酚、大黄素、异烟肼、乙醇）诱导的心脏和肝损伤的保护作用相关信息。“↑”表示升高、上调或促进；“↓”表示降低、下调或抑制；“↔”表示无显著变化。

利用这些模型开展的研究已发现数种具有心脏保护潜力的植物源性化合物。来自荸荠的一种生物活性成分通过抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，减轻了马兜铃酸诱导模型中的炎症反应和病理性心肌肥厚（67）。同样，西洋参中的一组人参皂苷和有机酸缓解了维拉帕米/地高辛诱导的心力衰竭表型，减少了心包水肿并改善了心脏功能（68）。斑马鱼模型还巧妙地揭示了部分天然物质的剂量依赖性双重作用。例如，青蒿中的青蒿琥酯在低剂量时表现出心脏保护作用，但在较高浓度下则会引发毒性，这凸显了治疗窗评估的重要性（69）。此外，亚麻籽木脂素开环异落叶松树脂醇等化合物在预防毒物诱导的心包水肿方面展现出良好前景，表明其在应激状态下对维持正常心脏形态具有一定作用（70）。

肝脏防御与再生：对抗斑马鱼肝脏的化学损伤

斑马鱼肝脏在解剖结构、功能及再生能力上与人类肝脏具有高度同源性，使其成为肝毒性研究和保肝药物发现的理想模型（71）。研究中常用硫代乙酰胺（TAA）、对乙酰氨基酚（APAP）、乙醇和异烟肼（INH）等多种化学物质诱导肝损伤，模拟酒精性肝病（ALD）、药物性肝损伤、脂肪变性和肝纤维化等多种肝脏病变。这些模型可用于评估草本化合物在氧化应激、炎症反应、脂质沉积和细胞凋亡等一系列病理特征中的作用（表3）。

多种植物提取物及纯化化合物在这些斑马鱼模型中展现出强效的保肝作用。针对酒精性肝病，人参皂苷Rg5/Rk1可增强内源性抗氧化酶（超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶）的活性并降低脂质过氧化水平，从而改善乙醇代谢、减轻氧化损伤（72）。在硫乙酰胺诱导的肝损伤模型中，多种化合物通过多机制发挥保护作用。 荔枝草提取物及经炮制的虎杖提取物可减轻炎症、脂肪变性与肝纤维化，其中虎杖提取物通过抑制TLR4/髓样分化因子88/核因子κB通路发挥作用（73, 74）。苯丙素类化合物绿原酸可促进肝脏生长并减少细胞凋亡，其作用伴随Wnt/β-连环蛋白通路相关基因表达的调控（75）；而黄芩素、鼠李素-3-O-α-鼠李糖苷、羟基红花黄色素A等黄酮类化合物则通过丝裂原活化蛋白激酶、IκB激酶β/核因子κB通路靶向氧化应激与炎症信号通路，从而减轻肝损伤（47, 76-78）。 同样，在对乙酰氨基酚诱导的肝毒性模型中，没食子酸、连翘苷A等化合物可通过激活核因子E2相关因子2抗氧化通路发挥保护作用。抑制细胞凋亡（79、119）。这些综合研究结果凸显了斑马鱼肝脏作为整体体内模型平台的价值，可用于验证草药的保肝功效，并解析其在应对化学损伤时复杂且通常具有多靶点的作用机制。总体而言，这些肝脏相关研究印证了这一保护范式：植物来源的化合物通过激活抗氧化防御系统、抑制细胞凋亡来维持肝细胞活性与器官功能，而非通过促进细胞增殖实现这一效果。

综合与未来方向：将斑马鱼模型整合到植物基再生疗法的发现研究中

本综述整合了有力证据，表明斑马鱼（*Danio rerio*）是评估和解析植物来源药物治疗潜力的不可或缺的**体内**研究平台。组织修复中的化合物。如图2总结所示，多种损伤模型——包括外部伤口（尾鳍、皮肤）、内部组织损伤（骨骼、脉管系统）以及化学诱导的器官损伤（心脏、肝脏）——构成了一套灵活的研究工具。这些模型结合转基因品系和分子检测手段，使研究人员能够超越简单的表型观察，开展机制解析研究。

从这一系列证据中得出的一个显著发现是，具有多样化学结构和植物学来源的植物源化合物，会汇聚到数量极为有限的一组信号中枢上，从而在截然不同的损伤情境中发挥促修复作用。无论研究终点是鳍再生、骨矿化、血管修复还是肝保护，相同的功能节点——NF-κB、Nrf2、PI3K/AKT 以及 Wnt/β-连环蛋白——均被反复证实与这些过程相关（表1至表3）。这种汇聚并非偶然。相反，它反映出存在一个进化上保守的“核心调控网络”，该网络主导着细胞在应激诱导的凋亡与存活相关再生之间的决策。在以再生为主的情境中（鳍、骨、血管），植物化合物可激活PI3K/AKT和Wnt/β-连环蛋白通路，促进细胞增殖与形态发生，同时精准调控核因子κB（NF-κB），在允许必要炎症反应的同时防止其过度激活。在以保护为主的组织环境（肝脏、心脏）中，同类化合物优先启动Nrf2介导的抗氧化防御机制，并直接抑制NF-κB与细胞凋亡，在机体内源修复机制发挥作用前维持组织完整性。这一统一机制解释了为何众多化学结构各异的植物化合物展现出极为相似的促修复活性谱：进化塑造了它们，使其靶向作用于从斑马鱼到人类均高度保守的古老应激反应通路。

汇总于表1至表3的整合数据表明，植物提取物及其活性成分可通过调控进化保守通路网络发挥促再生作用。关键的是，这些介导炎症、氧化应激、自噬与细胞凋亡的通路并非独立运作，而是通过广泛且依赖具体情境的串扰共同作用，这既是组织从头再生的基础，也是减轻化学物质诱导的器官损伤的关键。在经典的修复过程中，损伤后活性氧（ROS）的初始爆发是一种强效的信号触发因子，它会同时启动炎症级联反应和自噬机制（85）。早期适度的炎症对于清除细胞碎片、激活再生程序至关重要，而自噬则发挥双重作用：一方面清除受损线粒体以抑制过量ROS的产生，另一方面为增殖的细胞提供代谢底物。然而，当ROS超出内源性抗氧化防御系统的能力时，会过度激活核因子κB（NF-κB）通路，加剧促炎介质的释放，形成氧化损伤不断加重与慢性炎症持续存在的恶性循环。这种无法缓解的循环，再加上自噬功能的持续受损，最终会激活内源性凋亡通路，导致不可逆的细胞丢失和纤维化瘢痕形成。植物化学物质天然能够同时靶向这一整合网络中的多个关键节点。例如，异槲皮苷、羟基红花黄色素A等可激活核因子E2相关因子2（Nrf2）通路的化合物（表2），能上调抗氧化酶的表达以抑制ROS，进而减弱下游的炎症级联反应。与此同时，白桦脂醇、熟地黄等生物活性分子和植物药（表1）既可以抑制NF-κB介导的炎症，又能增强自噬流，从而打断引发凋亡的前馈环路。这种协同重调ROS-炎症-自噬-凋亡轴的能力，而非仅仅拮抗单一靶点，是植物药理学的核心特征，也是其促进组织修复的分子基础。

图2 植物源化合物促进斑马鱼模型组织修复与器官保护的统一机制框架。该示意图整合了本综述中确定的两大主要范式。左图（再生主导范式）总结了鳍、皮肤、骨骼和血管损伤模型中从头组织形成的关键机制，包括炎症抑制、氧化应激调控、凋亡抑制、血管生成信号传导、细胞增殖与芽基形成以及自噬激活。右图（保护主导范式）总结了减轻化学物质诱导的心脏和肝脏损伤的机制，包括炎症抑制、氧化应激调控、凋亡抑制、线粒体保护以及脂质代谢调控。中心区域突出了核心调控网络——核因子-κB（NF-κB，炎症）、核因子E2相关因子2/抗氧化反应元件（Nrf2/ARE，抗氧化）、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT，存活/生长）以及Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin，形态发生）——这一进化上保守的信号传导结构是所有损伤情境下植物源化合物反复作用的靶点。每个范式内的各机制均列出了代表性的基因和指标变化（↑，上调/升高；↓，下调/降低）。本图由BioRender制作。孟某（2026）https://BioRender.com/qdp6bwl，并依据编号QI29OZ121O的协议发布。

这些机制性见解虽颇具说服力，但需结合当前多数证据体系所存在的方法学局限性来解读。尽管表1至表3中总结的综合证据为植物来源化合物的促修复作用提供了有力支持，但该类文献中普遍存在的若干方法学缺陷仍需明确说明。多数纳入研究的样本量相对较小，且未报告统计效力计算或效应量，同时阳性对照的选择差异极大——部分研究采用倍氯米松或17β-雌二醇等已确立的试剂，另一些则仅使用未处理的载体对照——这使得不同研究间相对疗效的比较难以开展。剂量选择多为经验性确定，基于既往研究或预实验，且极少有研究对药代动力学特征进行表征或明确治疗窗口，这一问题在青蒿琥酯和人参皂苷Rg1等化合物的剂量依赖性双重效应中尤为突出，这类化合物在低浓度下具有保护作用，高剂量下则会产生毒性。此外，机制性结论往往主要基于mRNA表达变化得出，提供蛋白水平佐证证据或通过特异性抑制剂、遗传突变体验证功能通路的研究相对较少。需强调的是，仅靠基因表达分析，尽管对推导机制假设有重要价值，但仅能作为通路参与的初步证据；要确定某一信号级联的功能作用，需采用正交方法，如药理学阻断（例如使用G15、LY294002或其他通路特异性抑制剂）、遗传干扰（例如吗啉代敲低、CRISPR/Cas9基因编辑或利用gr^s357等现有突变体品系）或回补实验。未来的研究采用此类多水平验证策略将受益匪浅超越相关性观察，得出明确的机制性结论。同样，大多数研究未报告是否采用了随机化、盲法或预先注册的方案，而这些操作对于减少观察者偏倚和选择偏倚至关重要。最后一个概念性问题是，被归为“组织修复”类别的多项研究，实际上评估的是对急性化学物质诱导的器官损伤的保护作用，而非从头再生，这一区别会影响研究终点的解读方式。这些方法学上的不足并未削弱本文综述研究结果的价值，却凸显了明确的优化空间。

有多个生理和实际因素限制了将斑马鱼的研究结果直接外推至人类。在大多数幼体研究中，植物化学物质通过浸泡方式给药，这一途径绕开了人类体内的口服吸收和肝脏首过代谢，而参与植物化学物质生物转化的斑马鱼细胞色素P450（CYP）酶的功能保守性也尚未得到充分阐明。幼体斑马鱼的免疫系统也存在显著差异，缺乏在成年哺乳动物中决定修复结果的适应性免疫组分。此外，研究人员很少通过异速标度法将有效浓度换算为哺乳动物等效剂量，这使得难以评估在斑马鱼身上观察到的治疗效果是否处于临床可达到的范围——青蒿琥酯和人参皂苷Rg1等化合物的剂量依赖性双重效应，也凸显了这一问题。

尽管面临这些挑战，斑马鱼模型仍在不断发展，朝着更高的转化相关性迈进。此外，尽管斑马鱼模型非常适合研究急性损伤和再生，但对人类慢性疾病的建模——如不愈合的糖尿病溃疡、年龄相关的退行性疾病或多因素代谢综合征——仍是一个尚在发展的领域(90)。值得注意的是，在建立能够概括人类慢性病理关键特征的斑马鱼模型方面，已经取得了重大进展。例如，给成年斑马鱼长期喂食高脂饮食，可稳定诱导肥胖、高血糖和肝脂肪变性，甚至可发展为伴纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH），模拟人类代谢综合征的发展轨迹。同样，研究人员已建立衰老斑马鱼种群，用于研究鳍和心脏再生能力随年龄增长而下降的现象，为测试植物化学物质是否能恢复衰老生物体的再生能力提供了平台。然而，这些慢性模型尚未广泛用于植物来源化合物的筛选，因为本文回顾的绝大多数研究都采用了幼虫或年轻成年斑马鱼的急性损伤模型。将植物化学物质的筛选拓展到这些慢性和衰老模型中，是未来研究的一个有前景的方向，因为这能让研究人员在更真实地模拟人类退行性疾病和代谢疾病复杂且长期的病理生理过程的条件下，评估天然产物的效果。目前的模型往往只关注单一组织；开发更复杂的模型，以体现多器官之间的相互作用或全身性合并症对愈合的影响，将提升其转化相关性(122)。

展望未来，未来的研究还应优先探究年龄、性别、遗传背景等个体变量，这些变量会显著影响修复效果与治疗效果，从而为个性化再生策略的发展铺平道路。年龄是一个尤为关键的因素，因为斑马鱼的再生能力从幼体阶段到成体阶段会大幅下降。幼体斑马鱼愈合速度快且无疤痕形成，而成体愈合速度更慢，且纤维化瘢痕形成的倾向更高（37）。同样，研究也记录了性别相关差异：如2.1节所述，在基础条件下，雄性斑马鱼的尾鳍再生速度慢于雌性，且植物化学物质治疗的剂量-反应关系在不同性别间可能存在显著差异（35, 123）。这些与年龄和性别相关的变量可能通过炎症反应、激素信号传导和细胞增殖速率的差异性调控来介导。除这些生理因素外，遗传背景也发挥着关键作用。例如，野生型品系（如AB品系与TU品系）之间观察到的再生能力差异，凸显了固有遗传变异在决定修复能力中的作用。利用糖皮质激素受体（gr）突变体斑马鱼开展的研究直接证实，单一的遗传改变即可消除人参皂苷Rg1的抗炎和再生作用，这表明关键信号通路中的个体遗传差异如何决定治疗反应性。同样重要的是，剂量-反应关系本身值得重点研究，因为本文综述的多种化合物均表现出剂量依赖性的双重效应。青蒿琥酯就是一个具有指导意义的例子：低剂量下，它能显著恢复维拉帕米诱导的心力衰竭模型的心脏功能，而高剂量下，该化合物会在斑马鱼幼体中引发心脏毒性、肾毒性和发育毒性（69）。人参皂苷Rg1也存在类似的双向效应：中等浓度时促进骨形成，高剂量时则导致发育畸形（46）；且仅在特定浓度范围内抑制炎症而不影响鳍再生（29）。这种“低剂量有益、高剂量有害”的模式不仅是毒理学上的警示，也是许多植物化学物质的核心特征。系统地表征每种化合物的剂量-反应特征，并确定按异速生长比例换算的哺乳动物等效剂量，对于将基于斑马鱼的研究成果转化为临床应用至关重要。

斑马鱼与中草药的联合使用已被证实对初步筛选和机制假设生成极具成效。该模型的优势——包括用于实时成像的光学透明度、适用于高通量研究的高繁殖力，以及强大的遗传可操作性——尤其适合研究植物提取物所固有的多重药理作用（80）。新兴技术有望进一步深化这些研究成果。CRISPR/Cas9 基因编辑技术可用于构建精准的疾病模型，并对修复通路中的药物靶点进行功能验证（16）。先进的活体成像技术，包括光片显微镜和双光子显微镜，将能前所未有的可视化化合物介导的愈合过程中细胞行为及细胞间相互作用（81）。将这些技术与组学技术相结合，能够快速捕捉复杂植物提取物的系统级生物活性，从而加速新型生物活性成分的发现（86）。

尽管有这些考量，但本综述中整合的证据明确证实，斑马鱼是天然产物研究中用于组织修复的卓越且多功能的平台。它成功地将高通量发现与深入的机制探究相结合，将植物提取物复杂的药理学转化为关于再生的易懂且可操作的见解。解决上述局限性并非该模型的缺陷，而是其清晰且这是其在转化再生医学领域不断拓展应用的一条令人振奋的路径。

结论

总之，斑马鱼模型为传统植物药与现代机制生物学之间搭建了一座功能强大且伦理友好的桥梁。它为天然化合物的健康效应提供了体内验证——尤其是其促进组织修复与再生的能力。本文综述的证据表明，这些健康效应并非传闻轶事，而是源于对进化保守修复机制的调控。展望未来，斑马鱼损伤模型的持续优化，结合前沿的遗传与成像技术，将显著提升我们发现、优化并解析植物源性疗法的能力。斑马鱼能精准模拟人类疾病与愈合的关键过程，同时具备无可比拟的观测能力，因此在将植物界的再生潜力转化为人类健康切实临床益处的加速探索中，成为了核心模型。