Peds1 deficiency in zebrafish results in myeloid cell apoptosis and exacerbated inflammation

期刊：Cell Death Discovery（Nature 旗下开放获取期刊，Cell Death & Differentiation 系列）

影响因子：10.4（2025 年度 JCR）｜ 分区：JCR Q1，中科院大类生物学 2 区

论文信息：Cell Death Discovery (2024) 10:388 ｜ DOI: 10.1038/s41420-024-02141-w

发表时间：2024 年 8 月（收稿 2024-01-30，修回 2024-08-05，接收 2024-08-08）

通讯作者：Ana B. Arroyo、Diana García-Moreno、Montserrat Elías-Arnanz、Victoriano Mulero（西班牙穆尔西亚大学）

开放获取：CC BY 4.0 ｜ 参考文献与补充材料详见原文

导读

缩醛磷脂（plasmalogen）是一类含乙烯基醚键的特殊甘油磷脂，慢性炎症患者体内其水平普遍降低，但它究竟是炎症的"因"还是"果"一直存在争议。本研究利用斑马鱼模型，通过 CRISPR 敲低或敲除编码缩醛磷脂合成关键去饱和酶的 peds1基因，首次在体内证明：内源性缩醛磷脂是中性粒细胞和巨噬细胞存活所必需的（细胞自主性作用）；缺失后幼鱼出现中性粒细胞减少、单核细胞减少、基础炎症升高，无菌损伤后炎症消退与组织再生障碍，慢性皮肤炎症加重，细菌感染易感性增加；而外源补充缩醛磷脂（而非其前体）可显著缓解上述表型。

摘要

缩醛磷脂是一类具有乙烯基醚键的甘油磷脂，该独特化学键赋予其特殊的理化性质。最近编码生成乙烯基醚键的去饱和酶 PEDS1 的基因被鉴定出来，使人们得以评估缩醛磷脂在健康与疾病中的作用。本研究发现，Peds1 缺陷型斑马鱼幼鱼表现为发育迟缓、基础炎症升高，造血干/祖细胞的产生正常，但髓系细胞发生细胞自主性凋亡。在无菌急性炎症模型中，Peds1 缺陷幼鱼炎症消退与组织再生受损，白介素-1β 与 NF-κB 表达升高，损伤部位 ROS 水平升高，并出现免疫细胞招募异常、中性粒细胞滞留，以及数量更少但以促炎表型为主的巨噬细胞。慢性皮肤炎症在 Peds1 缺陷幼鱼中加重，但可被外源性缩醛磷脂缓解；补充缩醛磷脂同样能缓解其对细菌感染的超敏性，药理性抑制 caspase-3 或集落刺激因子 3 诱导的髓系造血也有相同效果。总之，本研究凸显了缩醛磷脂在髓系细胞生物学与炎症中的重要作用。

引言

细胞膜的功能与理化性质主要由脂质的化学与组成多样性决定，膜脂稳态的改变与众多疾病相关，但其因果关系和分子机制往往不明确。甘油磷脂（GPs）是主要的膜脂。其中一类重要的亚群——醚脂，在 sn-1 位点通过醚键连接脂肪醇侧链：含烷基的 plasmanyl GP 与含烯基（乙烯基醚键）的 plasmenyl GP，后者即缩醛磷脂，是醚脂中最丰富的亚类。在哺乳动物中，缩醛磷脂富集于脑、心、肾、肺、骨骼肌和中性粒细胞，在肝脏中较少。其合成起于过氧化物酶体（GNPAT、FAR1/FAR2、AGPS 三种酶），随后在内质网完成后续步骤，最终由 PEDS1（即近年才鉴定的 TMEM189 基因产物）引入乙烯基醚键生成乙醇胺缩醛磷脂（PE-PL），再进一步转化为胆碱型（PC-PL）。

缩醛磷脂具有独特的跨物种分布：存在于严格厌氧菌、原生动物和后生动物中，但缺如于真菌、植物和多数需氧菌。缩醛磷脂的乙烯基醚键极易被活性氧（ROS）裂解，因此它被认为是一道保护膜免受氧化损伤的"分子清道夫"。由于 PEDS1 的身份直到近年才被揭示，此前大多数研究无法将缩醛磷脂的特异性功能与其烷基醚脂前体的功能区分开。目前已发现 PEDS1 与低氧下的细胞适应性、自噬的负调控相关；其在铁死亡中的作用则因研究而异；PEDS1 缺陷可减缓胃癌和乳腺癌进展；PEDS1 敲除小鼠表现为生长减慢、血液学参数改变和眼部异常。醚脂相关的人类疾病涵盖过氧化物酶体病（Zellweger 综合征、RCDP）以及阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、自闭症、精神分裂症、糖尿病、癌症等多种疾病。

缩醛磷脂在炎症中的角色似乎具有两面性：其 sn-2 位点多结合多不饱和脂肪酸（如花生四烯酸），可生成促炎与抗炎两类脂质介质；但另一方面，缩醛磷脂替代疗法（PRT）在多种疾病模型、患者来源细胞以及 AD、PD 患者中显示出抗炎获益。然而，缩醛磷脂水平降低究竟是慢性炎症相关疾病的原因还是后果，仍不清楚。本研究利用斑马鱼的独特优势证明：Peds1 缺失导致中性粒细胞和巨噬细胞凋亡并加剧炎症；在无菌急性炎症模型中造成炎症消退与组织再生障碍；并加重慢性皮肤炎症、增加细菌感染易感性。

结果一：抑制缩醛磷脂合成促进促炎阶段，中性粒细胞和巨噬细胞凋亡增加

为在体内生理条件下表征缩醛磷脂的特异性功能，研究者在单细胞期鱼卵中显微注射 crRNA/Cas9 复合体（crpeds1a、crpeds1b）敲低两个斑马鱼 peds1 旁系同源基因。敲低效率高，crpeds1 幼鱼总缩醛磷脂水平下降（5 dpf 更明显，可能与母源传递有关）。Peds1 缺陷幼鱼在 3 和 5 dpf 时体长略小于对照，但无明显发育畸形。值得注意的是，Peds1 缺失强烈诱导 Nfkb 和 Il1b 荧光报告转基因的表达；内源性 nfkb1 转录升高，il1b、tnfa、cxcl8a 表达显著诱导。令人惊讶的是，crpeds1 幼鱼的中性粒细胞和巨噬细胞总数反而低于野生型同窝鱼，且这种中性粒细胞减少症和单核细胞减少症可被 caspase-3 药理抑制完全逆转。而两组幼鱼造血干/祖细胞（HSPC）数量和红细胞数量均无差异。在髓系细胞中特异性表达 peds1b（利用中性粒细胞特异的 mpx 启动子）可恢复中性粒细胞数量，但不能恢复巨噬细胞数量，提示 Peds1 在髓系细胞中的细胞自主性作用，以及缩醛磷脂在这两类细胞之间不可转移。

图 1　Peds1 缺失促进促炎阶段并增加中性粒细胞与巨噬细胞凋亡。单细胞期鱼卵注射 std 或 peds1 crRNA/Cas9 复合体后评估以下指标：(A) 3 和 5 dpf 幼鱼体长及明场代表性图像；(B、C) Nfkb 与 Il1b 荧光报告基因表达水平及代表性荧光图像（绿色通道）；(D) RT-qPCR 检测 3 dpf 各基因转录水平；(E、F) caspase-3 抑制剂（C3I）或溶媒（DMSO）处理 48 h 后中性粒细胞和巨噬细胞数量及代表性图像（红色通道）；(G、H) 造血干/祖细胞与红细胞数量；(I、J) 利用 mpx 启动子在幼鱼中性粒细胞中特异性表达 peds1 后的中性粒细胞和巨噬细胞数量及代表性图像。每个点代表一条幼鱼，并展示各组均值 ± SEM。n.s 无显著性，*p≤0.05，**p≤0.01，***p≤0.001，****p≤0.0001。

结果二：抑制缩醛磷脂合成加剧慢性皮肤炎症

研究者进而利用 Spint1a 缺陷品系（spint1ahi2217Tg/hi2217Tg）考察缩醛磷脂在慢性炎症中的作用。该品系以皮肤损伤/角质细胞聚集体、中性粒细胞从尾部造血组织（CHT）向炎症皮肤动员及中性粒细胞增多为特征。结果显示，Peds1 缺陷幼鱼体长略小；3 dpf 时皮肤损伤数量和 Nfkb 荧光报告表达升高，甚至 5 dpf 时（对照幼鱼皮肤炎症已基本消退）仍然如此；3 和 5 dpf 时皮肤中性粒细胞浸润均增加——尽管其体内中性粒细胞总数低于对照。给脱膜胚胎外源补充商品化人源缩醛磷脂 HsVEPE1（sn-2 位点仅有一个双键）可缓解皮肤炎症（角质细胞聚集体和中性粒细胞浸润减少）。随后在 Peds1 缺陷与对照幼鱼中比较 HsVEPE1 与其烷基醚前体 HsAEPE1 的效果：两者都能降低对照幼鱼的皮肤损伤和中性粒细胞浸润；但在 Peds1 缺陷幼鱼中，只有 HsVEPE1 有效——可能因为这些幼鱼无法将 HsAEPE1 转化为 HsVEPE1。富含多不饱和脂肪酸的 HsVEPE2 与 HsVEPE3 同样能改善皮肤炎症，效果与 HsVEPE1 相当。总体而言，这些结果证明了缩醛磷脂（而非其前体）在该慢性皮肤炎症模型中的抗炎功能。

图 2　Peds1 缺失加剧慢性皮肤炎症。(A) 慢性皮肤炎症实验流程示意：Spint1a 缺陷单细胞期鱼卵注射 std 或 peds1 crRNA/Cas9，3 和 5 dpf 成像，1 dpf 起浸泡给药并每日更换；Spint1a 缺陷幼鱼表现为皮肤中性粒细胞浸润增多、Nfkb 报告表达升高及角质细胞聚集体。(B) 3 和 5 dpf 幼鱼体长。(C) 3 dpf 皮肤角质细胞聚集体数量（红色箭头）。(D) Nfkb 荧光报告表达水平。(E) 皮肤中性粒细胞总数与占比。(F、G) crstd 与 crpeds1 的 spint1a-/- 幼鱼经 20 µM HsVEPE1、20 µM HsAEPE1 或 DMSO 处理 48 h 后的皮肤聚集体数量与皮肤中性粒细胞百分比。(H) 各处理组代表性融合图像。

结果三：抑制缩醛磷脂合成损害炎症消退与组织再生

在急性无菌炎症模型中，Peds1 缺陷幼鱼断尾后分析中性粒细胞/巨噬细胞招募、氧化应激和炎症。损伤后早期（3、6 hpw）招募正常，但在 24 和 48 hpw，其损伤部位中性粒细胞更多、巨噬细胞更少；促炎型（M1 样，Tnfa 报告阳性）巨噬细胞在各时间点均更多；3 hpw 时过氧化氢释放升高；24、48 hpw 时 Il1b 和 Nfkb 荧光报告表达剧烈升高。这些结果提示 Peds1 缺陷幼鱼无法消退炎症。由于对照幼鱼 48 hpw 时尾鳍完全再生而 Peds1 缺陷幼鱼不能，研究者进一步探讨再生障碍是炎症消退失败所致还是缩醛磷脂为细胞增殖所需。鉴于 Peds1 缺陷幼鱼损伤部位 Il1b 剧烈诱导而对照 hardly 增加，研究者敲低 il1b（效率约 80%）：il1b 缺失不影响对照幼鱼尾鳍再生，却完全挽救了 Peds1 缺陷幼鱼的再生与炎症。因此，Peds1 缺陷幼鱼无法消退炎症是再生障碍的原因。

图 3　Peds1 缺失损害炎症消退并在无菌尾鳍损伤模型中导致免疫细胞招募异常。(A) 尾鳍损伤实验流程：单细胞期鱼卵注射 crRNA/Cas9，3 dpf 断尾，于损伤后 3、6、24、48 h（hpw）分析炎症与免疫细胞招募（虚线为损伤区）。(B、C) 损伤部位招募的中性粒细胞和巨噬细胞数量及代表性融合图像。(D) M1 样巨噬细胞（Tnfa+）数量及代表性图像。(E) 利用荧光底物检测损伤部位 H2O2 释放。(F、G) 损伤部位 Il1b 与 Nfkb 荧光报告表达水平。

图 4　Peds1 缺失阻碍组织再生。(A) 尾鳍损伤与再生实验流程：3 dpf 断尾，测量再生鳍面积（黄色）至 5 dpf；实验组包括单独注射 std/crpeds1 crRNA/Cas9 或联合 cril1b。(B、C) 再生鳍面积测量及明场代表性图像。(D) Il1b 荧光报告表达水平及代表性图像。

结果四：抑制缩醛磷脂合成导致感染易感性增加

通过卵黄囊显微注射肠炎沙门氏菌鼠伤寒血清型（ST）评估感染抗性：Peds1 缺陷幼鱼比野生型同窝鱼更易感。值得注意的是，外源补充 HsVEPE1 不仅缓解了 Peds1 缺陷幼鱼的高易感性，还显著增强了野生型幼鱼的抗性；而其前体 HsAEPE1 只增强对照幼鱼的抗性，无法缓解 Peds1 缺陷幼鱼的易感性。由于中性粒细胞对斑马鱼幼鱼抗 ST 感染至关重要，研究者测试了抑制中性粒细胞凋亡的效果：caspase-3 抑制剂在幼鱼存活率上表型复制了缩醛磷脂补充的效果，并挽救了感染 Peds1 缺陷幼鱼听囊部位的中性粒细胞招募及全鱼中性粒细胞计数。此外，通过 mRNA 注射强制表达诱导中性粒细胞生成的粒细胞集落刺激因子（csf3a），可显著增强野生型幼鱼抗性并部分挽救 Peds1 缺陷幼鱼的抗性与中性粒细胞数量。

图 5　Peds1 缺失增加细菌感染易感性。(A) 感染实验流程：单细胞期胚胎注射 crRNA/Cas9，脱膜后 2 dpf 经听囊（中性粒细胞招募）或卵黄囊（存活率）感染 ST；1 dpf 起每日浸泡给药，连续 5 天计数存活幼鱼。(B) HsVEPE1 处理组存活分析。(C) HsAEPE1 处理组存活分析。(D) caspase-3 抑制剂（C3I，50 µM）处理组存活分析。(E、F) 感染后 1 和 6 h 听囊及全鱼中性粒细胞数量（C3I 或 DMSO 处理）。(G) 联合注射反义链或 csf3a mRNA 后的存活分析。(H) 未感染 3 dpf 幼鱼全鱼中性粒细胞数量（C3I 或 DMSO）。B–D、G 采用 log-rank 检验；E、F 每点代表一条幼鱼，展示均值 ± SEM。

结果五：Peds1a/b 双敲除（DKO）品系表现为发育迟缓、中性粒细胞与单核细胞减少及炎症加剧

为进一步确认缩醛磷脂在髓系细胞生物学与炎症中的作用，研究者利用 CRISPR-Cas9 整段删除 peds1a 和 peds1b 基因构建了 DKO 品系。DKO 品系无明显形态学改变，符合孟德尔遗传比例。与上述敲低实验一致，Peds1 缺陷导致缩醛磷脂水平降低、前体增多（残余的低水平缩醛磷脂可能来自母源），并在 3 dpf 表现为轻度发育迟缓、中性粒细胞减少、单核细胞减少，以及 nfkb1、il1b、tnfa、cxcl8a 转录水平升高所提示的炎症加剧。

图 6　Peds1a/b 双敲除品系表现为发育迟缓、中性粒细胞减少、单核细胞减少和炎症加剧。(A) 利用 CRISPR-Cas9 整段删除 peds1a 与 peds1b 基因构建 DKO 品系。(B) 总缩醛磷脂及前体定量。(C) 幼鱼体长。(D) 中性粒细胞数量。(E) 巨噬细胞数量。(F) RT-qPCR 检测 nfkb1、il1b、tnfa、cxcl8a 基因转录水平。每个点代表一条幼鱼，展示均值 ± SEM。ROI 感兴趣区，CHT 尾部造血组织。

讨论

缩醛磷脂在炎症中的作用一直存在争议，主要因为此前大多数研究无法将其与烷基醚脂前体的作用区分开。本研究揭示了内源性缩醛磷脂在脊椎动物髓系细胞生物学与炎症中的重要性（图 7）：Peds1 缺陷导致幼鱼炎症加剧和发育迟缓，但无明显形态学异常；HSPC 产生和红细胞生成正常，而中性粒细胞减少和单核细胞减少可被 caspase-3 抑制挽救；在中性粒细胞中特异性表达 peds1b 只恢复中性粒细胞数量，提示细胞自主性作用及缩醛磷脂在两类髓系细胞间不可转移。

既往报道显示，小鼠骨髓特异性删除脂肪酸合酶（FAS）或过氧化物酶体还原酶 PexRAP 会因内质网应激和凋亡导致中性粒细胞自主性丢失与中性粒细胞减少症；但在其他醚脂缺陷小鼠模型（如 GNPAT 敲除）或 RCDP 患者中未见中性粒细胞减少。本研究则明确证明：内源性缩醛磷脂的生物合成是维持斑马鱼幼鱼中性粒细胞和巨噬细胞存活所必需的。

重要的是，Peds1 缺陷加剧急性和慢性炎症，提示慢性炎症相关疾病中缩醛磷脂水平降低可能是原因而非后果。外源补充缩醛磷脂不仅挽救了 Peds1 缺陷幼鱼的炎症加剧，还降低了野生型动物的炎症，为 PRT 在多种疾病模型、患者来源细胞及 AD、PD 患者中的抗炎作用提供了支持；且只有缩醛磷脂（而非前体）发挥抗炎作用，这对 PRT 的临床应用具有指导意义。所有所用缩醛磷脂（无论 sn-2 酰基链双键数目）均能类似地改善皮肤炎症，排除了效应来自多不饱和脂肪酸含量的可能。

急性炎症模型揭示了内源性缩醛磷脂在髓系细胞活化中的关键作用：早期招募正常，但炎症消退受损——中性粒细胞和 Tnfa+ 巨噬细胞在损伤部位滞留，H2O2、Il1b 和 Nfkb 水平剧烈而持久地升高；组织再生障碍可被 il1b 缺失完全挽救。Il1b 在尾鳍再生中的角色复杂：短暂的上皮细胞来源的 Il1b 通过诱导再生相关基因促进再生，而过度产生则促进再生细胞凋亡；巨噬细胞则通过衰减 Il1b 产生保护再生细胞。再生后期招募的巨噬细胞数量减少及其向 M1 样表型偏斜可能进一步损害再生。这些结果指向缩醛磷脂通过促进炎症消退而非直接影响细胞增殖分化来支持组织再生。

缩醛磷脂对细菌感染抗性同样重要：Peds1 缺陷幼鱼更易感，而外源缩醛磷脂不仅缓解其易感性还增强野生型抗性；前体只对野生型有效。caspase-3 抑制完全挽救、Csf3a 诱导的髓系造血部分挽救了高易感性——提示缩醛磷脂是中性粒细胞存活而非迁移、活化或杀菌功能所必需。在人类髓系细胞方面：中性粒细胞活化伴随膜磷脂（包括缩醛磷脂）改变；单核-巨噬细胞分化伴随缩醛磷脂谱变化；人中性粒细胞含一个独特的缩醛磷脂池，活化时经髓过氧化物酶依赖性氧化，并在脓毒症血浆中升高。

总之，本研究首次报道缩醛磷脂在脊椎动物中性粒细胞和巨噬细胞存活中的细胞自主性作用（对其招募和活化则是非必需的）；内源性缩醛磷脂产生对调控炎症和促进消退至关重要，外源补充可通过抑制生理与病理性炎症、增强细菌感染清除发挥获益。本研究建立的斑马鱼模型是阐明缩醛磷脂在生理与疾病中作用的独特工具。

图 7　抑制缩醛磷脂合成在基础状态及不同炎症条件下作用的模型。抑制缩醛磷脂合成促进促炎阶段，中性粒细胞和巨噬细胞凋亡增加（幼鱼体长缩短、炎症升高、中性粒细胞与巨噬细胞减少）；缩醛磷脂缺乏还加剧慢性皮肤炎症（Spint1a 突变背景）、损害无菌损伤（断尾）后的炎症消退与组织再生，并导致非无菌感染（鼠伤寒沙门氏菌）易感性增加。

方法概要

动物与品系：实验所用斑马鱼品系包括中性粒细胞标记 Tg(mpx:eGFP)i114、Tg(lyz:DsRED2)nz50，巨噬细胞标记 Tg(mfap4.1:Tomato)xt12，红细胞标记 Tg(gata1a:DsRed)sd2，HSPC 标记 Tg(-6.0itga2b:eGFP)la2，炎症报告品系 Tg(NFkB-RE:eGFP)sh235、Tg(il1b:GFP-F)ump3、Tg(tnfa:eGFP-F)ump5，透明 casper 品系及 spint1a 缺陷品系等。实验遵守欧盟及西班牙动物实验规范，获穆尔西亚大学生物伦理委员会批准。

功能获得/缺失实验：crRNA（peds1a、peds1b、il1b 及阴性对照）与 tracrRNA 杂交后与 Cas9 核酸酶混合，显微注射 1–8 细胞期胚胎卵黄（0.5–1 nl/胚胎）；敲除效率用 TIDE/ICE 网络工具分析。用两条 crRNA 完全删除 peds1a/peds1b 构建 DKO 品系。csf3a mRNA 体外转录后注射。利用 MultiSite Gateway 构建 uas:peds1b；mylf7:eGFP 质粒并与 Tol2 RNA 共注射。

脂质提取与 GC-MS 分析：约 50 条幼鱼为一个样本，氯仿:甲醇（2:1）抽提总脂，酸水解生成脂肪酸甲酯（FAME），GC-MS 定量；缩醛磷脂以二甲缩醛（DMA）衍生物、醚脂前体以 O-烷基甘油（OAG）定量，3 个生物学重复。

基因表达分析：TRIzol 提取尾部 RNA，SuperScript IV 反转录，SYBR Green 实时定量 PCR（ABIPRISM 7500），以 rps11 内参、Pfaffl 法计算相对表达，每样本三技术重复、三个独立生物学重复。

化学处理：1 dpf 脱膜胚胎浸泡于 caspase-3 抑制剂（Z-DEVD-FMK，50 µM）、缩醛磷脂或醚脂前体（20 µM；HsVEPE1/2/3 与 HsAEPE1，Avanti）至 5 dpf，28 °C、含 1% DMSO 的鱼水中，每孔 20–25 条。

染色与活体成像：苏丹黑标记中性粒细胞、中性红标记巨噬细胞；2–3 dpf 幼鱼麻醉后于 Leica MZ16F 荧光体视显微镜成像，视觉计数荧光/染色细胞，ROI 荧光强度用 ImageJ（FIJI）分析。

断尾与再生、氧化应激、感染实验：3 dpf 麻醉幼鱼用无菌微手术刀断尾，评估损伤部位（循环环后缘至 CHT 末端）细胞招募及再生鳍面积；H2O2 用乙酰-五氟苯磺酰荧光素活细胞荧光底物检测；感染实验用鼠伤寒沙门氏菌 12023 株，2 dpf 幼鱼卵黄囊注射 10 个细菌（系统性感染）或听囊注射 200 个（髓系招募），连续监测 5 天。

统计分析：Prism 8.0；ANOVA + Tukey 多重比较、双侧 Student's t 检验、生存分析用 log-rank 检验；p<0.05 为显著。

译读小结：这项研究首次在整体动物水平证明内源性缩醛磷脂是中性粒细胞与巨噬细胞存活的细胞自主性必需因子；缩醛磷脂缺乏是"炎症加剧"之因而非其果，且外源补充缩醛磷脂（而非前体）即可获益——为缩醛磷脂替代疗法治疗慢性炎症性疾病提供了直接的体内证据。

原文：Arroyo AB, et al. Cell Death Discov. 2024;10:388. 本文为中文译读，仅供参考，请以原文为准；参考文献与补充材料详见原文。

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